Una investigación liderada por el Hospital 12 de Octubre y la Universidad Complutense demuestra que una terapia combinada resulta eficaz en el tratamiento del linfoma B agresivo

El DLBCL generalmente se trata con quimioterapia, pero muchos pacientes no responden o recaen después del tratamiento.

En este trabajo, publicado en Cell Death & Disease se ha analizado el potencial terapéutico del microARN supresor de tumores miR-28 solo o en combinación con el fármaco que se emplea en estos linfomas. Se trata de ibrutinib, un inhibidor de la proteína tirosina quinasa de Bruton, que es una proteína esencial para la proliferación de las células B tumorales.

"La terapia combinada con miR-28 más ibrutinib potenció los efectos antitumorales de la monoterapia con cualquiera de los agentes al inducir un programa transcripcional de parada de la división celular que impide la replicación del ADN", destaca Virginia García de Yébenes, investigadora del Departamento Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM y del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre..

El desarrollo del proyecto, realizado en colaboración con investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) se ha desarrollado en el transcurso de cinco años de investigación y es la base de la tesis doctoral de Teresa Fuertes Novella, primera autora del artículo.

Las perspectivas terapéuticas de los microRNA

Para el desarrollo del trabajo se han combinado ensayos de crecimiento de distintitos subtipos de linfomas B agresivos humanos in vitro e in vivo, utilizando modelos de crecimiento en ratones inmunodeficientes. Se ha analizado el efecto de la terapia combinada de miR-28 e ibrutinib en la división y muerte celular, la replicación del ADN y la inducción de programas transcripcionales específicos.

Otra de las conclusiones de este trabajo es que se ha identificado el conjunto de genes cuya expresión cambia con el tratamiento "miR-28+ibrutinib"" como un predictor de supervivencia en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

Los micro-RNA regulan la expresión génica en una gran variedad de tipos celulares y procesos fisiológicos, entre ellos el cáncer. En concreto, el microRNA miR-28 bloquea el crecimiento de linfomas B.

"La posibilidad de manipular la expresión de miRNAs in vivo mediante la administración de análogos o inhibidores sintéticos de miRNAs ha abierto nuevas y apasionantes perspectivas terapéuticas para el tratamiento de numerosas enfermedades".

Además, la terapia basada en microARNs tiene la capacidad de inhibir simultáneamente múltiples genes codificantes de proteínas de una misma vía de señalización a diferentes niveles, evitando así los mecanismos compensatorios que generan resistencia al tratamiento.

"Este trabajo es la base científica para el desarrollo de una nueva terapia más eficaz y específica para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma de células B agresivo más común y cuya supervivencia para el subtipo genético ABC-DLBCL es inferior al 40% con los tratamientos actuales", concluye Fuertes Novella.

Referencia bibliográfica: Fuertes, T., Álvarez-Corrales, E., Gómez-Escolar, C. et al. miR-28-based combination therapy impairs aggressive B cell lymphoma growth by rewiring DNA replication. Cell Death Dis 14, 687 (2023). DOI: 10.1038/s41419-023-06178-0